Меню Закрыть

Фенилкетонурия у взрослых

Фенилкетонурия у взрослых

Фенилкетонурия у взрослых — наследование, симптомы, лечение и диета

Фенилкетонурия — это генетическое заболевание, при котором фенилаланин не обрабатывается организмом должным образом биохимически, что приводит к накоплению фенилаланина и фенилпировиноградной кислоты в организме. Это проявляется, среди прочего тяжелая умственная отсталость, а также нарушения нервной системы. Лечение фенилкетонурии основано на строгом соблюдении диеты.

Фенилкетонурия у взрослых

Фенилкетонурия — это генетическое заболевание, при котором наблюдается нарушение правильной биохимической обработки фенилаланина и накопление фенилаланина (подходящая концентрация для здорового ребенка составляет 2 мг / 100 мл крови) и фенилпировиноградной кислоты. Частота синдрома оценивается от 1 до 12 000 живорождений (хотя это соотношение широко варьируется среди разных групп населения и может достигать 1 на 4 000).

Фенилкетонурия — что это?

Существует ряд сложных метаболических процессов, связанных друг с другом в системах человеческого тела. Один из них — метаболический цикл фенилаланина. Аминокислота фенилаланин является исходным продуктом для многих других белков / ферментов, поэтому любые нарушения в этом ряду приводят к серьезным функциональным нарушениям организма. Путь метаболизма фенилаланина и момент, когда заболевание приводит к ФКУ, представлены ниже.

В случае фенилкетонурии нарушается надлежащая биохимическая переработка фенилаланина и накопление фенилаланина (подходящая концентрация для здорового ребенка составляет 2 мг / 100 мл крови) и фенилпировиноградной кислоты в системе. Частота синдрома оценивается от 1 до 12 000 живорождений (хотя это соотношение широко варьируется среди различных групп населения и может достигать 1 на 4 000).

При фенилкетонурии различают как минимум два типа заболевания:

  1. Первый тип вызван мутацией, присутствующей в организме пациента — пациент рождается с мутировавшим геном, а клинические симптомы являются результатом нарушения его эндогенных метаболических путей.
  2. Второй тип заболевания — фенилкетонурия у матери. Поражает детей (плодов) матерей, страдающих фенилкетонурией. В этом случае клинические симптомы обусловлены экзогенным влиянием метаболизма матери.

Как упоминалось, аминокислота фенилаланин является исходным материалом для синтеза многих других биохимических факторов, и ее правильный метаболизм связан с путем синтеза тирозина.

Неправильный метаболизм фенилаланина вызывает его накопление в организме пациента, что приводит к снижению концентрации тирозина и его собственных метаболитов. (однако дефицит тирозина замещается пищей, богатой этой аминокислотой). Накопленные фенилаланин и фенипировиноградная кислота в конечном итоге приводят к углублению нарушения работы мозга (биохимические механизмы, определяющие это явление, постоянно изучаются).

В некоторых случаях дефицит тирозина приводит к более светлому цвету лица и бледным волосам. Это явление вызвано снижением синтеза мелатонина — основного пигмента, содержащегося в клетках кожи и волос.

Фенилкетонурия — причины

Причина фенилкетонурии — мутации в гене PAH ( расположенном на хромосоме 12 — точное местоположение 12q22-q24). В настоящее время известно более 400 различных мутаций (от точечных изменений в промоторных последовательностях до делеций всего гена; также сообщается о случаях униродительской дисомии). Наиболее частой мутацией в интересующей нас области является мутация R408W — точечная мутация. Пациенты редко проявляют гомозиготность по изменениям гена PAH, чаще всего изменения затрагивают несколько последовательностей одновременно (следует отметить, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу — это означает, что клинические симптомы появятся только тогда, когда ребенок унаследует оба дефектных аллеля от своих родителей).

Читайте так же:  Болезнь Фабри

Ген PAH кодирует фермент фенилаланин-4-монооксигеназу, который метаболизирует фенилаланин до тирозина. Неисправность фермента приводит к накоплению фенилаланина в организме и его несоответствующему преобразованию в фенилпировиноградную кислоту, а также к дефициту эндогенного тирозина в организме.

В случае фенилкетонурии у матери есть факторы, экзогенные для плода. В случае женщин, страдающих фенилкетонурией, крайне важно соблюдать ограничительные правила питания, чтобы не повышался уровень фенилаланина в организме. При несоблюдении рекомендаций возможно повреждение развивающегося плода (в основном его нервных структур, в том числе головного мозга), несмотря на то, что ребенок не отягощен генетически и, более того, полностью здоров.

В настоящее время тесты на наличие фенилкетонурии в России обычно проводятся у каждого новорожденного, поэтому первый визит к педиатру-специалисту происходит в родильном отделении.

Фенилкетонурия — симптомы

Клинические симптомы наблюдаются только у нелеченых пациентов , они появляются с возрастом и развитием пациента (новорожденные с отягощением мутации гена PAH рождаются вовремя и имеют нормальные параметры). Ниже перечислены наиболее характерные симптомы фенилкетонурии (следует отметить, что выраженность симптомов связана с генетической системой пациента и биохимическими параметрами концентрации фенилаланина в организме).

Симптомы:

  • тяжелая умственная отсталость (с одновременным когнитивным нарушением);
  • расстройства нервной системы (из-за поражения центральной нервной системы у пациентов наблюдаются такие аномалии, как судороги, в том числе эпилептические приступы , мышечная гипотония и нарушение координации движений);
  • в некоторых случаях может быть нарушена двигательная функция, что может затруднить ходьбу пациентам;
  • характерно раскачивание туловища вперед-назад;
  • может появиться нарушение речи или полное отсутствие речи;
  • присутствует частая рвота;
  • один из наиболее характерных симптомов — мышиный запах мочи (вызванный присутствием о-гидроксифенилуксусной кислоты) — один из самых ранних диагностических индикаторов;
  • нарушения в путях синтеза тирозина вызывают появление светлого цвета лица (это связано с дефицитом мелатонина).

Фенилкетонурия — визит к врачу

Визит к врачу носит рекомендательный характер, и его основная цель — объяснить причины заболевания и познакомить родителей с проблемами, связанными с уходом и воспитанием больного ребенка на ранней стадии . После представления соответствующих рекомендаций родителям следует обратиться к клиническому генетику, который должен направить их ребенка на генетическое тестирование для выявления специфических изменений в гене PAH. Пациента также следует проконсультироваться с детским неврологом для проведения основных анализов и планирования последующих посещений. Также необходимо проконсультироваться с диетологом, который внимательно представит правила кормления ребенка (в случае пациентов с фенилкетонурией запрещено даже грудное вскармливание).

В случае женщин, страдающих фенилкетонурией, планирующих завести детей , необходима консультация врача-специалиста — биохимика и диетолога. До планового зачатия женщина должна иметь ровный уровень фенилаланина в организме, а во время беременности находиться под постоянным наблюдением специалиста с целью контроля собственных биохимических показателей и состояния развивающегося плода.

Процессы, происходящие (а точнее, не происходящие) в организме пациента, носят характер биохимических изменений (взаимосвязанные ферментативные пути). Из-за сложности проблемы возникает необходимость введения определенных понятий (в основном, собственных названий метаболитов), которые значительно облегчат понимание темы.

Фенилкетонурия — по наследству

Основным фактором риска развития заболевания у ребенка является наличие носителя мутации PAH у обоих родителей.Как упоминалось ранее, фенилкетонурия является аутосомно-рецессивным заболеванием, что означает, что заболевание может возникнуть только в том случае, если оба родителя передадут дефектный ген своему потомству. Популяционный риск развития фенилкетонурии у ребенка здоровых родителей составляет немногим более 1 промилле. Если один из родителей несет мутацию, риск передачи мутации (но не болезни) составляет 50%. При наличии генетической мутации в гене PAH у обоих родителей риск передачи мутации составляет 75% (с учетом 25% вероятности возникновения заболевания у потомства). В таблице 1 показан менделевский характер наследования заболевания (случаи, когда один из родителей является носителем мутации, оба родителя являются носителями, один из родителей болен фенилкетонурией) — символ (A) означает здоровый / немутантный аллель, символ (a) — мутировавший аллель.

Читайте так же:  Фетальный алкогольный синдром (ФАС)
Генотип отцаГенотип материГенотип ребенкаОтношение шансов возникновения или отсутствия генетического изменения *
AA
(здоровый человек)
AA
(здоровый человек)
AA
(здоровый человек)
<0,001 (<0,1%)
Аа
(перевозчик)
AA
(здоровый человек)
Аа
(перевозчик)
AA
(здоровый человек)
25%75%
Аа
(перевозчик)
Аа
(перевозчик)
AA
(здоровый человек)
Аа
(перевозчик)
аа
(ФКУ)
25%50%25%
AA
(здоровый человек)
аа
(ФКУ)
Аа
(перевозчик)
100%

* КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ ТЕОРЕТИЧЕСКИМИ РАСЧЕТАМИ, А НЕ СТАТИСТИЧЕСКИМИ ДАННЫМИ, ПОКАЗЫВАЮЩИМИ РЕАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ

При фенилкетонурии у матери риск заболевания связан с питанием матери, а также с генотипом плода (хотя в этом случае генотип ребенка имеет второстепенное значение, поскольку именно среда матки определяет развитие плода). В данном случае оценка риска заболевания новорожденного затруднена и зависит только от самой матери.

Фенилкетонурия — исследования

Диагностика фенилкетонурии проводится двумя отдельными путями — биохимическим и генетическим.

В настоящее время одним из обязательных скрининговых тестов, проводимых на третьи сутки жизни новорожденного, являются биохимические тесты на уровень фенилаланина и его метаболитов в крови, а также анализы мочи.

При взятии пробы крови новорожденного (метод пятки) анализируется концентрация фенилаланина в плазме крови . Исследования могут быть выполнены с использованием масс-спектрофотометрии и / или количественного аминокислотного анализа. Моча новорожденного проверяется на наличие и концентрацию метаболитов фенилаланина — о-гидроксифенилуксусной кислоты (из-за присутствия кислоты моча имеет характерный мышиный запах). Результаты биохимических анализов должны быть готовы через 24-48 часов.

Генетические тесты используются для выявления конкретного поражения у пациента, а в случае родителей (возможно, здоровых братьев и сестер) для определения носителя конкретного поражения и его природы. Материалом для исследования служит периферическая кровь, взятая из вены — исследование не требует от пациента специальной подготовки. Генетические тесты — это молекулярные тесты — в основном реакции RT-PCR на выбранных последовательностях гена PAH, секвенирование или анализ метилирования гена. Результаты анализов должны быть возвращены обследуемому в течение максимум 3 месяцев.

Существует возможность пренатальной диагностики фенилкетонурии , однако из-за риска послеоперационных осложнений, времени ожидания и неопределенности результатов анализа (в случае количественного и качественного молекулярного анализа всегда есть риск загрязнения материала плода материнским материалом) эти тесты проводятся очень редко.

Фенилкетонурия — лечение и диета

Выражение «лечение» фенилкетонурии, мягко говоря, вводит в заблуждение. Большинство заболеваний, вызванных нарушениями обмена веществ, включая фенилкетонурию, не вызывают серьезных физических пороков развития, требующих срочного хирургического вмешательства. Лечение симптоматическое (помните, что в случае генетических заболеваний нет профилактического лечения — по крайней мере, на данный момент) и представляет собой смешанную форму дополнительной терапии и исключения определенных ингредиентов из пищи пациента . В настоящее время нутригеномика все чаще используется при лечении фенилкетонурии.(это наука, которая занимается адаптацией окружающей среды пациента к его генотипу — одним словом, она учит правилам, которым следует следовать в случае модификации, например, продуктов питания при определенных генетических синдромах).

Читайте так же:  Феохромоцитома (опухоль надпочечника)

В случае фенилкетонурии терапия основана на соблюдении строгих правил питания . Диета, все приемы пищи пациента и даже некоторые лекарства должны быть с низким содержанием фенилаланина или вообще не содержать фенилаланина (в аптеках имеется ряд препаратов, не содержащих фенилаланина — они составляют основу правильного питания пациента). Конечно, фенилаланин необходим для правильного функционирования организма (и в основном его метаболитов), поэтому, помимо диеты с низким содержанием этой аминокислоты, пациентам вводят дополнительную терапию путем введения биоптерина, кофактора фенилаланингидроксилазы.

Строгое соблюдение диеты приводит к почти 100% устранению (избеганию) клинических симптомов заболевания — хотя у некоторых пациентов, даже несмотря на диету, наблюдается минимальная умственная отсталость. Диету следует строго соблюдать на протяжении всей жизни.и обязательно до тех пор, пока не завершится развитие нервной системы и мозга. Отказ от диеты возможен в более зрелом возрасте, и это не причиняет значительного вреда здоровью пациента (хотя могут быть невральные симптомы и минимальные проблемы с обучением и памятью). Для женщин ситуация меняется — если больная женщина решает завести детей, ей следует выполнять рекомендации диетолога и постоянно следить за уровнем фенилаланина, включая беременность (если не особенно).

Правила диеты составляются диетологом и корректируются с учетом потребностей развития пациента (диета должна изменяться в зависимости от возраста пациента). Поскольку полностью исключить фенилаланин из рациона невозможно, существуют специальные коэффициенты пересчета и таблицы содержания фенилаланина в отдельных пищевых продуктах, что облегчает пациентам правильный выбор блюд.

Фенилкетонурия — врачебный контроль

Пациенты с фенилкетонурией вынуждены постоянно контролировать уровень фенилаланина в плазме. Частота проведения анализов зависит от возраста пациента (это напрямую связано со степенью развития структур мозга и миелинизацией самих нейронов). В случае :

  • новорожденных следует сдавать еженедельно,
  • дети до трех лет должны проходить медосмотр не реже одного раза в две недели.
  • люди старше 7 лет должны проверяться один раз в месяц.
  • Беременным следует проводить биохимические проверки, как и новорожденных, один раз в неделю, а в исключительных случаях — чаще.

Пациенты также должны проходить периодические осмотры у невролога и психолога (очень важно отслеживать изменения в поведении или неврологическом состоянии, это позволяет выявить симптомы, которые могут указывать на наличие неврологических расстройств).

В случае генетических заболеваний утверждение «профилактические меры» не имеет смысла и не имеет клинического значения. Поскольку «лечение» пациентов соответствующей диетой устраняет симптомы болезни, диета может рассматриваться как средство предотвращения клинических симптомов (это также относится к беременным женщинам с заболеванием).

Диагностическое лечение фенилкетонурии — это обязательный плановый скрининг . Пациенты с фенилкетонурией имеют решающее влияние на окончательный характер диеты, которой они следуют (от выбора фармацевтических препаратов с низкой концентрацией фенилаланина до выбора конкретных пищевых продуктов).

 

Похожие записи