Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса — причины, симптомы, тесты, лечение

Болезнь Тайя-Сакса — редкое генетическое заболевание, которое проявляется у младенцев с когнитивными нарушениями, нарушениями зрения, слуха, сосания и глотания. Узнайте о причинах, других симптомах и методах лечения болезни Тая-Сакса.

Болезнь Тея-Сакса — это лизосомная болезнь накопления (ЛХС), вызванная моногенными изменениями. Заболевание вызвано недостатком активного фермента бета-гексозаминидазы А во внутриклеточных структурах (лизосомах).

Нарушение метаболических путей приводит к накоплению неметаболизированных субстратов в клетках. Образующиеся отложения приводят к нарушению функционирования клетки и, как следствие, к дисфункции всей нервной системы. Болезнь смертельна, и в настоящее время не существует эффективного лечения для ее полного излечения.

Болезнь Тай-Сакса — одно из редких генетических заболеваний среди населения Европы: в России, по оценкам, в среднем от 1 до 23 000 живорождений или даже меньше. Лишь значительный рост заболеваемости зафиксирован в популяции евреев-ашкенази, где в среднем каждые 30 человек несут дефектный ген, а частота заболевания составляет от 1 до 300. Такое большое отклонение является результатом двух факторов, влияющих на эту группу:

• эффект основателя (американские евреи-ашкенази происходят из небольших групп, прибывших в Америку в середине 19 века),
• сильная культурная изоляция.

Болезнь Тея-Сакса — виды и симптомы болезни

Большинство врачей и научных обществ различают три типа ганглиозидов GM2. Деление является результатом анализа клинических изображений и момента их первого проявления. В клинической практике также используется разделение на две группы. Ниже приведены клинические критерии в соответствии с Национальной ассоциацией Tay-Sachs и родственных болезней, типичные для TSD — инфантильного ганглиозидоза GM2:

• первые клинические признаки заметны в возрасте от 3 до 9 месяцев — к этому моменту ребенок развивается нормально;
• нарушения зрения — ребенок перестает двигать глазами, например, за выбранным элементом, перестает узнавать своих близких;
• характерное изменение так называемого вишневое пятно;
• появляются нарушения слуха — в неонатальном периоде малыш нервно реагирует на каждый звук; при дальнейшем развитии значительно ухудшается слух, в крайнем случае может возникнуть потеря слуха;
• появляются когнитивные нарушения;
• есть регресс в развитии;
• появляются судороги, в том числе эпилептические приступы;
• неврологические нарушения приводят к возникновению расслабления скелетных мышц и даже их частичной атрофии;
• у пациента проблемы с двигательной и ручной координацией;
• появляются нарушения сосательного и глотательного рефлекса;
• из-за снижения мышечного тонуса возникают проблемы с отхаркиванием легочного секрета;
• больной становится вялым, однако часто могут появляться приступы агрессии и плача;
• окружность головы увеличивается непропорционально быстро по отношению к скорости роста тела;
• смерть наступает в возрасте 3-4 лет.

Как упоминалось в первом пункте, TSD вызывается мутацией одного гена (HEXA), расположенной на хромосоме 15 пары в области длинного плеча 15q23-24. Мутация касается только выбранного фрагмента гена и представляет собой аутосомное рецессивное изменение. Оба мутантных аллеля (варианты гена) должны присутствовать для возникновения клинических симптомов. Люди, являющиеся носителями бракованной копии, не проявляют признаков болезни. Наличие мутации приводит к резкому снижению активности фермента бета-гексозаминидазы А и наличию его неправильной, а значит, дисфункциональной формы.

Болезнь Тея-Сакса — причины

Патологические процессы при болезни Тея-Сакса являются результатом сбоя в работе одного из липосомальных ферментов, отвечающих за метаболизм гликопротеинов (сложных белково-сахарных соединений). Гликопротеины метаболизируются только внутриклеточно, и этот процесс происходит в лизосомах и эндотелиальных системах клетки. Невыполнение процесса приводит к образованию отложений гликопротеинов в лизосомах.Непрерывный приток гликопротеинов в клетку при одновременном отсутствии их ферментативного процессинга приводит к набуханию лизосом. Набухшие лизосомы вызывают набухание клеток (образно говоря, раздувание) — особенно в случае болезни Тея-Сакса, нейронов центральной нервной системы. Набухшие нервные клетки теряют свои свойства, нарушается передача и прием стимулов нейронами. Дисфункциональные клетки со временем умирают, что является причиной смерти при TSD.

Нарушение клеточных структур приводит также к другим эффектам:

• патологически увеличенные нервные клетки приводят к увеличению размеров головного мозга, что в свою очередь приводит к повышенному увеличению окружности головы;
• нарушения нервной передачи вызывают нарушение мышечного тонуса — как скелетных мышц, так и пищеварительной системы;
• нарушения секреции и отхождения легочного секрета также являются результатом нарушения мышечного тонуса и нарушения обмена гликопротеинов;
• отмирание нейронов приводит к потере уже приобретенных навыков и знаний, сокращая при этом возможности обучения.

Болезнь Тея-Сакса — визит к врачу

При подозрении на отклонения, которые могут указывать на наличие заболевания (чаще всего это происходит, когда обеспокоенные родители приходят на офтальмологический осмотр с ребенком в возрасте нескольких месяцев), необходима консультация педиатра, генетика и биохимика.

Чтобы получить достоверные данные, которые могут свидетельствовать о наличии генетического заболевания, необходимо провести тщательное генетическое интервью с родителями — во время такого обследования врач обычно спрашивает о наличии подобных случаев в ближайшей известной семье. После обследования и подтверждения первоначального диагноза пациент должен находиться под наблюдением детского невролога и гастроэнтеролога (при необходимости). Состояние пациента необходимо регулярно контролировать, особенно при обострении нейродегенеративных симптомов.

Родители больного ребенка также должны снова посетить генетическую клинику. Наличие заболевания у ребенка предполагает наличие мутировавших генов у обоих партнеров, что является проблемой при планировании возможных будущих беременностей. Помимо родителей, в клинике должны находиться ближайшие родственники пациента (братья, сестры и троюродные братья).

Болезнь Тея-Сакса — наследование

Фактором, повышающим риск заболевания у ребенка, является носитель мутировавшего аллеля гена обоими родителями — как упоминалось ранее, изменение является рецессивной мутацией, поэтому заболевание возникает только у гомозиготных людей (обладающих обоими мутированными аллелями). Если поражение есть только у одного из родителей, шансы, что ребенок получит поражение, лишь немного выше, чем в среднем по популяции.

В таблице ниже показан риск TSD и шансы наследования поражения без симптомов в зависимости от генотипа родителей (в описании буква «w» означает дикий — здоровый, немутантный аллель, а строчная буква «m» — мутировавший аллель).

* Если происходит смена одного из партнеров, риск всегда увеличивается. Это связано с тем, что в процессе слияния гамет и пронуклеусов ДНК матери и отца дополняется. В случае каких-либо изменений могут иметь место процессы репарации ДНК для устранения изменений. К сожалению, механизмы репарации «работают вслепую», и может случиться так, что вместо удаления мутировавшего фрагмента удаляется правильная последовательность, которая будет рассматриваться как поврежденная ферментами репарации.

Наличие болезни у ближайших родственников также может указывать на увеличение шансов на развитие болезни у ребенка. Чтобы исключить неопределенность, перед принятием решения о беременности необходимо провести генетическое тестирование на наличие поражения (его носителя).

Болезнь Тея-Сакса — исследования

Диагноз болезни Тея-Сакса ставится на основании молекулярных тестов ДНК, биохимической активности определенных ферментов и цитологических лизосом.

• Цитологические (цитохимические) исследования лизосом служат только для наглядного выявления патологии в клетке. При химическом окрашивании выявляются структуры лизосом. Тест постепенно выходит из рутинной лабораторной диагностики TSD, однако в некоторых учреждениях его проводят как дополнительную визуализационную помощь.
• Для биохимических исследованийанализируется уровень активности бета-гексозаминидазы А и биохимический состав фермента. У пациентов с TSD ферментативная активность гексозаминидазы A низкая или поврежденная молекула фермента полностью неактивна. Биохимические тесты на носителей мутации не всегда дают достоверный результат. Большинство переносчиков имеют ферментативную активность и уровни в пределах нормы. Это связано с наличием компенсационных механизмов. Если одна копия гена неактивна или продукт его экспрессии неправильный, тогда другая — правильная копия — показывает повышенную экспрессию, и, таким образом, уровень фермента поддерживается на правильном уровне. Только присутствие фракции неактивных молекул или молекул с ограниченной активностью может указывать на присутствие носителя поражения.
• В конечном итоге решающим исследованием является генетическое тестирование — молекулярный анализ гена HEXA. Тест выполняется для обнаружения выбранного изменения. Генетический тест — это последний тест, который проверяет все предыдущие результаты.

Учитывая генетическую основу заболевания и способ его наследования, а также клинические последствия, диагноз TSD у ребенка должен приводить к идентичным генетическим тестам у родителей (это форма проверки и подтверждения носителя мутации обоими или только одним из родителей). Поскольку гетерозиготизм клинически не проявляется, генетические тесты также следует проводить в случае больных братьев и сестер (исключая или подтверждая носителя мутации). Братья и сестры обоих родителей также должны пройти генетическое тестирование (на наличие носителей мутации).

В случае пар из группы риска возможно проведение биохимических и генетических тестов в пренатальном периоде . Материал исследования — клетки плода, собранные во время амниоцентеза. Анализы проводятся так же, как и в случае послеродовой диагностики. Результаты теста должны показать, полностью ли здоров ребенок, является носителем мутации или рецессивным гомозиготным.

Болезнь Тея-Сакса — пренатальное тестирование

Как упоминалось ранее, возможна пренатальная диагностика TSD. Тест заключается в анализе молекулярной последовательности гена HEXA и активности лизосомального фермента бета-гексозаминидазы A. Материал исследования состоит из фетальных клеток, собранных во время процедуры инвазивного амниоцентеза.

Описание инвазивной процедуры:

Амниоцентез проводят на 16-18 неделе беременности. Это метод прямого сбора биологического материала, такого как клетки плода, взвешенные в амниотической жидкости. Сама процедура полностью контролируется с помощью ультразвукового оборудования. Забор происходит через иглу непосредственно через брюшную стенку беременной женщины. На исследование берут от 5 до 10 мл околоплодных вод.

Риски и осложнения:

Инвазивные процедуры амниоцентеза имеют риск развития осложнений (выкидышей) менее чем в 1% случаев. Причины, приводящие к выкидышу, могут быть:

• послеоперационная инфекция,
• иммунный конфликт,
• повреждение плодных оболочек.

Альтернативные методы:

В настоящее время нет других неинвазивных методов, которые позволили бы извлечь клетки плода. В настоящее время ведутся исследования возможности получения фетальных клеток из крови матери, однако эти методы все еще требуют стандартизации, что в случае пренатальных тестов является основанием для дальнейших исследований.

Когда применять

Если да, хотя бы по одному из следующих пунктов, рекомендуется провести пренатальные тесты:

• Партнеры являются носителями мутации.
• Один из партнеров — носитель мутации.
• Заболевание возникло у детей старшего и старшего возраста.
• Были случаи ТСД среди братьев и сестер родителей.
• Были случаи TSD в большой семье (как со стороны отца, так и со стороны матери).

Болезнь Тея-Сакса — лечение

Не существует эффективного терапевтического алгоритма болезни Тея-Сакса. Отсутствие методов лечения связано как с индивидуальной природой, так и со степенью развития клеточной патологии при первых симптомах.

Любые попытки лечения направлены на облегчение клинических симптомов и на попытки устранить их последствия. Некоторые из наиболее распространенных методов лечения и лечения TSD перечислены ниже:

• фармакологическое лечение, особенно в случае судорог или эпилептических припадков;
• соответствующая диета, позволяющая принимать пищу при исчезновении глотательных и глотательных рефлексов — пациентов можно кормить должным образом измельченной пищей или, в некоторых случаях, с использованием желудочного зонда;
• У некоторых пациентов чрезвычайно важно постоянно контролировать легкие, чтобы облегчить секрецию внутри альвеол;
• также необходима интенсивная физиотерапия; двигательные проблемы, возникающие из-за ненормального тонуса скелетных мышц, могут привести к дегенеративным и воспалительным состояниям суставов.

Если держать ребенка «в движении», он сможет дольше сохранять подвижность.

Болезнь Тея-Сакса — экспериментальные методы лечения

Болезнь Тея-Сакса — одно из клинических подразделений, в которых исследовательские центры пытаются внедрить альтернативные экспериментальные методы полного лечения. Поскольку болезнь вызвана изменением последовательности только одного гена, возможны два терапевтических пути.

1. Первый — восполнить недостающий фермент продуктом, полученным из клеточных культур. Исследования, проведенные на моделях мышей, позволяют надеяться, что эта форма лечения может быть использована не столько для полного излечения и регресса болезни, сколько для остановки ее развития путем активации метаболического пути гликопротеинов в лизосомах.
2. Вторая форма лечения включает генетические добавки . В этом случае клетки, взятые у пациента, например гемопоэтические стволовые клетки, будут генетически сконструированы (правильный ген будет вставлен в их геном). Измененные клетки будут повторно имплантированы пациенту. Этот метод кажется многообещающим, поскольку некоторые клетки крови способны проникать через гематоэнцефалический барьер, что позволяет напрямую доставлять фермент в орган, который в нем больше всего нуждается. В настоящее время исследования проводятся на моделях животных.

Болезнь Тея-Сакса — профилактика

К сожалению, как и в случае с другими генетическими заболеваниями, при TSD нет способов предотвратить болезнь. Единственный шаг, который может представлять собой какое-то вмешательство, — это генетическая консультация в случае пар с высоким риском (когда партнеры являются носителями мутации в гене HEXA). Решение о возможной беременности всегда остается на усмотрение родителей, но в своем решении они должны руководствоваться интересами ребенка, а в случае беременности предпринять все необходимые шаги для исключения или подтверждения болезни ребенка.

Болезнь Тея-Сакса — заболевание со смертельным исходом (пациенты умирают в возрасте 3-4 лет). По мере прогрессирования симптомов пациент со временем становится все менее и менее независимым. Пациенты требуют постоянного ухода и контроля со стороны близких. Наличие больного ребенка часто вызывает необходимость оказания психологической помощи всем ближайшим родственникам, поэтому лечение заболевания должно охватывать не только пациента, но и его близких.

Ботев Алексей Александрович

Врач высшей квалификационной категории «Невролог»,» врач функциональной диагностики